Insulin. Syntese og sekresjonstyper. Fysiologisk handling.

- et polypeptid bestående av 51 aminosyrerester, kombinert i to underenheter (A-kjede - 21a / k, B-kjede - 30 a / k).

Det er syntetisert og utskilt av b-cellene i bukspyttkjertene i Langerhans, så vel som av noen celler i det diffuste endokrine systemet.

I tillegg til insulin, blir glukagon utskilt av alfa celler ved øyene Langerhans. Glukagon stimulerer normalt insulinutspresjon, og somatostatin hemmer insulin og glukagon utskillelse.

Syntese av insulin begynner med dannelsen av preproinsulin, som spaltes av protease til proinsulin. I sekretoriske granuler av Golgi-apparatet spaltes C-peptid fra proinsulin og insulin dannes. C-peptid og insulin frigjøres i blodet som et resultat av eksocytose. Normalt er nivået av C-peptid 0,5-3,0 ng / ml.

Hovedstimulatoren for insulinsekresjon er glukose. Insulin frigjøres som følge av en økning i blodsukker i to faser:

1. Den første eller akutte fasen varer i flere minutter, og den er forbundet med frigjøring av insulin som har akkumulert i beta-cellen mellom måltider.
2. Den andre fasen fortsetter til det glykemiske nivået når det normale tove-nivået.

Ifølge portalsystemet når insulin til leveren - dets hovedmålorgan. Hepatiske reseptorer binder halvparten av det secernerte hormonet (80%), og den andre halvdelen går inn i den systemiske sirkulasjonen, når muskler og fettvev, der den metaboliseres.

Vanligvis secernerer bukspyttkjertelen 35-50 U insulin per dag, som er 0,6-1,2 U per kg.

Det er to typer insulinutskillelse:

1. Basal, utført konstant, selv med fasting og hypoglykemi.
2. Stimulert er responsen av beta-celler til hyperglykemi. 1X-12 år

Insulinsekresjon er ikke bare utsatt for mat, men også daglige svingninger, det vil si om morgenen øker behovet for insulin og senker deretter gradvis.

Morgen 1XE - 2 U, Lunsj - 1XE - 1,5 U, Middag - 1XE - 1.0 Un. Årsaken til endringen i insulinfølsomhet er det høye nivået av en rekke kontrainsulære hormoner, hovedsakelig kortisol, om morgenen.

Fysiologisk effekt av insulin

Effekt på karbohydratmetabolismen

- sikrer glukoseforsyning til celler av insulinavhengig vev (lever, fettvev og muskler). Insulinavhengige vev - CNS og PNS, vaskulært endotel, linse, blodceller, de får glukose, uavhengig av insulin.

- stimulerer syntesen og hemmer nedbrytningen av glykogen i muskler og lever.

- hemmer glukoneogenese (GNG er en metabolsk vei som fører til dannelse av glukose fra ikke-karbohydratforbindelser, det tjener som en viktig kilde til glukose under forhold med utilstrekkelig glykogen (langvarig fasting, alvorlig fysisk trening). GNG er en viktig del av Corey-syklusen (etter intens fysisk trening laktat i skjelettmuskler returnerer det til leveren og vender tilbake til glukose, som igjen kommer inn i musklene eller blir til glykogen), foruten GNG m / b brukes til å konvertere pyruvatformet deaminering av a / c alanin og serin HNG forekommer i leveren, mindre intenst i cortical stoffet i nyrene og tarmslimhinnen. HNG og glykolyse reguleres gjensidig: hvis cellen er tilstrekkelig tilstrekkelig, stopper glykolysen og glykolysen starter, og når glykolyse aktiveres GNG er suspendert.)

- stimulerer glykolyse i leveren (prosessen med glukoseoksydasjon, hvor 2 molekyler av PVC er dannet fra 1 glukosemolekyl. Dette er en universell måte for glukosekatabolisme sammen med PPP og Entner-Dudorov. Oksygen er ikke nødvendig for glykolyse. Under aerobiske forhold blir PVC videre dekarboksylert, kombinert med koenzym A og er involvert i Krebs syklusen, og under anaerobe forhold eller under hypoksi gjennomgår ytterligere transformasjoner under gjæring.)

Tiltak på lipidmetabolisme

- stimulerer syntesen og hemmer nedbrytning av lipider.

- stimulerer lipidavsetning i VT.

- stimulerer syntese av FA fra glukose.

- stimulerer oksydasjonen av ketonlegemer (metabolske produkter, dannes i leveren fra acetyl-CoA) i leveren.

- stimulerer nedbrytningen av blod lipoproteiner (gjennom stimulering av lipasesyntese).

Handling på protein metabolisme

- stimulerer syntesen og hemmer nedbrytningen av proteiner.

- øker permeabiliteten av cellemembraner for a / c.

- stimulerer syntesen av mRNA.

- stimulerer syntesen av a / c i leveren.

Effekter på andre hormoner

- stimulerer sekresjon og øker effekten av veksthormon.

- stimulerer utskillelsen av CA.

- stimulerer sekresjonen av prolaktin.

- stimulerer kortikotropinsekresjonen.

- hemmer sekresjonen av glukagon.

- hemmer sekresjonen av neuropeptid Y.

- forbedrer effekten på gastrin, secretin og cholecystokinin i mage-tarmkanalen.

Sekretessregulering

- Insulinnivået reguleres av nivået av glukose i blodet i henhold til prinsippet om positiv tilbakemelding: den øker med økende glukose og reduseres med reduksjonen.

- også stimulert av: glukagon, antidiuretisk hormon, gastrin, cholecystokinin, vasoaktivt intestinalpeptid, secretin, somatotropin, kortikotropin og prostaglandin E. Sympatisk NS.

- Insulinsekretjon øker med høye konsentrasjoner i blodet av a / c, ketonlegemer, FA, kalium i blodet, graviditet.

- hemmet: somatostatin og CA. Parasympatisk NS.

Insulin: Utdanning, sekretisjon og handling

Insulin (fra det latinske. Insula - øya) er et peptidhormon som dannes i beta-cellene i bukspyttkjertene i Langerhans. Det har en multifaceted effekt på metabolisme i nesten alle vev. Den viktigste effekten av insulin er å redusere konsentrasjonen av glukose i blodet.

Insulin øker plasmapermeabiliteten til glukose, aktiverer sentrale glykolysenzymer, stimulerer dannelsen av glykogen i leveren og muskler fra glukose, og forbedrer syntesen av fett og proteiner. I tillegg hemmer insulin virkningen av glykogen-splittende enzymer og fettstoffer. Det er, i tillegg til den anabole effekten, har insulin også en anti-katabolisk effekt.

Krenkelsen av insulinsekresjon på grunn av ødeleggelse av beta-celler - absolutt insulinmangel - er et sentralt element i patogenesen av type 1 diabetes. Brudd på effekten av insulin på vev - relativ insulinmangel - har et viktig sted i utviklingen av type 2 diabetes.

Insulinutdanning og -utdeling

Hovedstimuleringen for syntese og frigjøring av insulin er økningen i konsentrasjonen av glukose i blodet.

Syntese av insulin i cellen

Syntese og frigjøring av insulin er en kompleks prosess som involverer flere trinn. I utgangspunktet dannes en inaktiv forløper for hormonet, som etter en rekke kjemiske transformasjoner i modningsprosessen blir til en aktiv form.

Genet som koder for den primære strukturen av forløperen av insulin, er lokalisert i den korte armen av kromosom 11.

På ribosomene av et grov endoplasmatisk retikulum syntetiseres et forløperpeptid - den såkalte. preproinsulin. Det er en polypeptidkjede konstruert fra 110 aminosyrerester og inkluderer lokalisert i serie: L-peptid, B-peptid, C-peptid og A-peptid.

Nesten umiddelbart etter syntese i EPR deles signalet (L) -peptidet fra dette molekylet - en sekvens på 24 aminosyrer som er nødvendige for at det syntetiserte molekylet kan passere gjennom den hydrofobe lipidmembranen i EPR. Proinsulin dannes, som transporteres til Golgi-komplekset, deretter i tanker hvorav den såkalte insulinmogningen oppstår.

Modning er det lengste stadiet av insulindannelse. I løpet av modning kuttes et C-peptid, et fragment av 31 aminosyrer som forbinder B-kjeden og A-kjeden, ut av proinsulinmolekylet ved bruk av spesifikke endopeptidaser. Det vil si at proinsulinmolekylet er delt inn i insulin og en biologisk inert peptidrest.

I sekretoriske granulater kombinerer insulin med sinkioner for å danne krystallinske heksamere aggregater.

Regulering av utdanning og insulinsekresjon

Hovedstimulatoren for insulinutslipp er en økning i blodglukosenivå. I tillegg stimuleres dannelsen av insulin og dets frigjøring under måltidet, og ikke bare glukose eller karbohydrater. Insulinsekresjon forsterkes av aminosyrer, spesielt leucin og arginin, visse hormoner i gastroenteropankreatisk system: cholecystokinin, HIP, GLP-1, samt hormoner som glukagon, ACTH, STH, østrogen, etc., sulfonylureapreparater. Dessuten øker insulinutskillelsen nivået av kalium eller kalsium, frie fettsyrer i blodplasmaet.

Insulinsekresjon reduseres under påvirkning av somatostatin.

Beta celler er også under påvirkning av det autonome nervesystemet:

• • Den parasympatiske delen (kolinerg terminering av vagusnerven) stimulerer insulinsekretjonen;

• • Den sympatiske delen (aktivering 2-adrenoreceptorer) undertrykker insulinsekresjon.

Dessuten stimuleres insulin syntese av glukose og kolinerge nervesignaler.

Insulinvirkning

Uansett påvirker insulin alle typer stoffskifte i kroppen. Men i første omgang handler insulinvirkningen om utveksling av karbohydrater. Den viktigste effekten av insulin på karbohydratmetabolismen er forbundet med økt glukose-transport gjennom cellemembraner. Aktivering av insulinreseptoren utløser den intracellulære mekanismen, som direkte påvirker strømmen av glukose inn i cellen ved å regulere mengden og funksjonen av membranproteiner som overfører glukose inn i cellen.

I stor grad avhenger glukose transport i to typer vev av insulin: muskelvev (myocytter) og fettvev (adipocytter) - dette er såkalt. insulinavhengig vev. Sammen med nesten 2/3 av hele kroppsmassen i menneskekroppen utfører de slike viktige funksjoner i kroppen som bevegelse, respirasjon, blodsirkulasjon osv., Og lagre energien utgitt fra mat.

Handlingsmekanisme

Som andre hormoner virker insulin gjennom reseptorproteinet.

Insulinreseptoren er et komplekst integrert cellemembranprotein, konstruert fra 2 underenheter (a og b), som hver er dannet av to polypeptidkjeder.

Insulin med høy spesifisitet binder og blir anerkjent av a-underenheten av reseptoren, som ved tilsetning av et hormon endrer sin konformasjon. Dette fører til utseendet av tyrosinkinaseaktivitet i underenhet b, som utløser en omfattende kjede av reaksjoner for aktivering av enzymer, som begynner med reseptor-selvfosforylering.

Hele komplekset av biokjemiske virkninger av samspillet mellom insulin og reseptor er fortsatt ikke helt klart, men det er kjent at i mellomstadiet danner sekundære mediatorer: diacylglyceroler og inositoltrifosfat, en av virkningen av dette er aktiveringen av enzymet proteinkinase C med fosforylerende (og aktiverende) effekten på enzymer og relaterte endringer i intracellulær metabolisme.

Økt glukoseopptak i cellen er forbundet med den aktiviserende effekten av insulinmediatorer på inkluderingen av cytoplasmatiske vesikler som inneholder glukoseoverføringsproteinet GluT 4 i cellemembranen.

Insulin-reseptorkomplekset, etter dannelse, nedsenkes i cytosolen og blir ytterligere ødelagt i lysosomene. Dessuten gjennomgår bare insulinresteren nedbrytning, og den frigjorte reseptoren transporteres tilbake til membranen og settes inn i den igjen.

Fysiologiske effekter av insulin

Insulin har en kompleks og flerfasettert effekt på metabolisme og energi. Mange av effektene av insulin er realisert gjennom sin evne til å opptre på aktiviteten til en rekke enzymer.

Insulin er det eneste hormonet som senker blodsukker, det er realisert gjennom:

• • økt celleopptak av glukose og andre stoffer;

• • en økning i intensiteten av glykogensyntese - insulin krever glukose som skal lagres av leveren og muskelcellene ved å polymerisere den til glykogen;

• • en reduksjon i intensiteten av glukoneogenese - dannelsen av glukose fra forskjellige stoffer i leveren er redusert;

• • forbedrer cellulær opptak av aminosyrer (spesielt leucin og valin);

• • forbedrer transporten av kaliumioner i cellen, så vel som magnesium og fosfat;

• • forbedrer DNA-replikasjon og proteinbiosyntese;

• • forbedrer syntese av fettsyrer og deres påfølgende forestring - i fettvev og i leveren bidrar insulin til konvertering av glukose til triglyserider; Med mangel på insulin skjer det motsatte - fett mobilisering;

• • hemmer proteinhydrolyse - reduserer proteinnedbrytning;

• • reduserer lipolyse - reduserer flyt av fettsyrer i blodet.

Blodglukose regulering

Opprettholde en optimal konsentrasjon av glukose i blodet er resultatet av mange faktorer, en kombinasjon av koordinert arbeid med nesten alle kroppssystemer. Hovedrollen i å opprettholde den dynamiske balansen mellom prosessene for dannelse og bruk av glukose tilhører imidlertid hormonreguleringen.

I gjennomsnitt varierer nivået av glukose i blodet hos en sunn person fra 2,7 til 8,3 mmol / l, men umiddelbart etter et måltid øker konsentrasjonen kraftig i løpet av kort tid.

To grupper av hormoner har motsatt effekt på konsentrasjonen av glukose i blodet:

1. 1. Det eneste hypoglykemiske hormonet er insulin;

1. 1. Hyperglykemiske hormoner (som glukagon, veksthormon og adrenalin), som øker blodsukkernivået.

Når glukose nivåer faller under normale fysiologiske verdier, reduseres frigivelsen av insulin fra B-celler (men stopper vanligvis aldri). Hvis glukosenivået faller til et farlig nivå, slippes de såkalte kontrahormoniske (hypergilkemiske) hormonene (den mest kjente glukagonen av p-celler i bukspyttkjertelen), noe som fører til at glukose slippes ut av cellelagerene til blodet. Adrenalin og andre stresshormoner hemmer sterkt insulinutspresjon i blodet.

Nøyaktigheten og effektiviteten til denne komplekse mekanismen er en uunnværlig forutsetning for normal virkemåte av hele organismen, helse. Langvarig forhøyet blodsukker (hyperglykemi) er det viktigste symptomet og skadelig faktor for diabetes. Hypoglykemi - senking av blodsukker - har ofte enda alvorligere konsekvenser. Dermed kan en ekstrem dråpe i glukose nivåer fulle av utviklingen av hypoglykemisk koma og død.

hyperglykemi

Hyperglykemi - en økning i blodsukkernivået.

I en tilstand av hyperglykemi øker glukoseinntaket både i leveren og i perifere vev. Så snart glukosenivået stiger, begynner bukspyttkjertelen å produsere insulin.

hypoglykemi

Hypoglykemi er en patologisk tilstand preget av en reduksjon i nivået av perifer blodglukose under normal (vanligvis 3,3 mmol / l). Den utvikler seg på grunn av overdosering av glukose-senkende legemidler, overdreven utskillelse av insulin i kroppen. Hypoglykemi kan føre til utvikling av hypoglykemisk koma og føre til døden.

Regulering av insulinsekresjon i normal og diabetes mellitus type 2: Incretins rolle

Om artikkelen

Forfatter: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO fra Russlands helsedepartement, Moskva; Statens budsjetthelseinstitutt "Z.A. Bashlyaeva City Clinical Hospital" Moskva DZ)

For henvisning: Ametov A.S. Regulering av insulinsekresjon i normal og diabetes mellitus type 2: Incretins rolle // BC. 2006. №26. S. 1867

Type 2 diabetes er en heterogen sykdom som utvikles som følge av en kombinasjon av medfødte og oppkjøpte faktorer. Ifølge professor Ralph De Fronzo representerer patofysiologien av type 2 diabetes mellitus kulminasjonen av to samtidig forekommende prosesser: På den ene side har insulinresistens på den annen side utilstrekkelig b-cellefunksjon for å overvinne insulinresistens ved å øke insulinnivåene. I denne forbindelse er studien av funksjonen av b-celler i normale og patologiske forhold under undersøkelse av forskere.

Normalt tilpasser b-celler seg raskt til en reduksjon i insulinfølsomhet i leverenivået eller perifert vev, øker insulinutskillelsen og forhindrer utviklingen av fastende hyperglykemi. I type 2 diabetes mellitus utvikler fastende hyperglykemi i tilfeller av utilstrekkelig b-cellefunksjon når det gjelder produksjon og utskillelse av insulin, som er nødvendig for å overvinne insulinresistens. Uten tvil er disse faktorene nært beslektet med hverandre, selv om det virker helt klart at uten forstyrret insulinutskillelse kan hyperglykemi ikke utvikle seg, og dermed er b-celler og deres funksjon "hjertet" av problemet.
For over 25 år siden ble det overbevisende vist at pasienter med nedsatt glukosetoleranse eller type 2 diabetes har nedsatt insulinutslippskinetikk og redusert insulinrespons på matbelastning.
Med tanke på problemene med insulinsekresjon ved normal og type 2 diabetes, bør det bemerkes at hos raske individer er det en konstant basisk insulinutskillelse som oppstår selv når det ikke er eksogene stimuli for insulinutskillelse. Og selv i de tilfellene når plasmaglukosenivået er lavt etter en rask natt (4,4-5,5 mmol / l), er den basale insulinsekretasjonen fortsatt opprettholdt i menneskekroppen.
Det er kjent at i postprandialperioden går glukose inn i blodet direkte fra karbohydrater absorbert i mat, og distribueres deretter - hovedsakelig til skjelettmuskler gjennom en økning i insulinmediert glukoseopptak (HGI). Og fordi pasienter med type 2 diabetes mellitus har begrensede muligheter for en rask økning i HGI, vil postprandial glykemi bli betydelig økt i dem.
Det bør understrekes at postprandial hyperglykemi kan utvikles og eksistere i flere år før utviklingen og utseendet av fastende hyperglykemi og før klinisk manifestasjon av diabetes mellitus.
Organiseringen av glukosereserver er hovedsakelig på grunn av muskelvev, delvis på grunn av at dette vevet er i stand til å absorbere glukose ganske raskt og i store mengder, og forhindrer utviklingen av postprandial hyperglykemi under fysiologiske forhold. Videre er svingninger i postprandial glukose nivåer en viktig komponent i total daglig hyperglykemi.
Det er nå overbevisende vist at b-celler er seriøst ansvarlige for å opprettholde glukosenivået i et ganske smalt område i menneskekroppen. Ifølge P.D. Home (2000), er glukosenivået hos normale unge og middelaldrende mennesker helt stabilt over natten og er 4,3 mmol / l like før frokost. Etter frokosten øker glukosekonsentrasjonen og når 7,0 mmol / l i 30 minutter, senker den og når 5,5 mmol / l i nesten samme tid.
Det skal bemerkes at hos pasienter med type 2 diabetes er en økning i insulinsekresjon som følge av inntak av mat forsinket og svekket. Hos noen pasienter er insulinresponsen på matinntaket helt fraværende.
Et spesielt sted i undersøkelsen er opptatt av informasjonen om bifasisk insulinsekresjon under normale og patologiske forhold.
Det er nå kjent at frigjøringen av insulin skjer på tofaset måte, karakterisert ved tilstedeværelsen av skarpe topper, som varer i gjennomsnitt i 10 minutter (første fase), etterfulgt av en gradvis økning i insulinsekresjon (andre fase).
Det er et synspunkt at disse to faser egentlig representerer to forskjellige insulinformer av insulin. Det første bassenget, eller et umiddelbar responsbasseng, er kvantitativt omtrent 5-10% av insulaens intra-økologiske innhold. Vi snakker om insulingranuler som er så nært som mulig til b-cellemembranet, og det antas at dette hurtigutskilte bassenget gir den første, tidlige fasen i insulinutspresjon.
Det andre bassenget, enten et brukervennlig insulinbasseng eller et back-up-basseng, som krever adenosintrifosfat-avhengig mobilisering av insulinholdige granulater, gradvis flytting til det første bassenget, etterfulgt av eksocytose, representerer faktisk 90-95% av insulinreserver i b-celler i denne tidsenheten.
Det er ingen tvil om at begge faser i insulinsekresjon er viktig for å opprettholde normal glukose-homeostase. Imidlertid er det i dag mye mer oppmerksomhet til den første fasen av insulinsekresjon. Det antas at dette er hovedbestemmeren ved "tidlig" frigjøring av insulin i løpet av de første 30 minuttene etter inntak av mat eller glukose.
Det er interessant å merke seg at insulinssekretorisk respons av bukspyttkjertelb-celler til glukose stimulering er utviklingen av den første fasen, som vises umiddelbart etter intravenøs administrering av glukose. Dette følges av en reduksjon i insulinsekresjon til de laveste verdiene og deretter utviklingen av en forlenget andre fase av responsen. Den første fasen av insulinsekretjon utvikles på grunn av aktivering av KATF-avhengige (trigger) kanaler, noe som øker konsentrasjonen av kalsium og skal frigjøre granulatene fra "ready-to-release" -bassenget. Av dette følger at den andre fasen innebærer fremstilling av granuler for tømming, muligens involverende translokasjon og evnen til å bli fylt før eksocytose. Mekanismene som er ansvarlige for utviklingen av den andre fasen av insulinsekresjon inkluderer banen for KATP-avhengige kanaler på grunn av behovet for å øke konsentrasjonen av kalsium og tilleggssignaler uavhengig av de KATF-avhengige kanalene. Mekanismene som ligger bak slike ekstra signaler er fortsatt ukjente. Gjeldende hypoteser antyder en økning i cytosolisk langkjedet acetyl-CoA, malat-pyruvat-syklus, "eksport" av glutamat fra mitokondrier, og en økning i ATP / ADP-forholdet.
Hos mennesker inneholder hver b-celle ca. 10.000 insulingranuler, hvorav kun 100 er "ready-to-release" -puljer.
Det er åpenbart at stimuleringen av frigjøring ved hjelp av en enkelt sekresjonsstimulator, så som glukose, skjer i henhold til strengt koordinert samhandling av mange faktorer med hensyn til bevegelse av granulatene: vedlegg til plasmamembranen, forberedelse til frigjøring (fylling) og eksocytose. Den totale mengden insulinholdige granuler i b-celler overskrider signifikant mengden som kreves for å kontrollere glykemien assosiert med et enkelt måltid. Det er karakteristisk at bare en meget liten prosentandel av granulater og dermed det totale insulininnholdet i granulatene blir utsatt som følge av glukose stimulering [Proks P. et al., 1996].
Det er velkjent at det er ikke-glukose-insulin-sekresjonsstimuler, slik som aminosyrer, frie fettsyrer og hormoner. Neural regulering spiller også en viktig rolle for stimulering av insulinutspresjon.
Det bør også bemerkes at mange hormoner påvirker b-celler, enten ved å stimulere eller undertrykke eller modulere insulinresponsen til glukose.
I de siste årene har det vært stor vitenskapelig interesse i å studere hormonens rolle i mage-tarmkanalen i reguleringen av insulinsekresjon, og dermed i reguleringen av glukose-homeostase i menneskekroppen.
I denne forbindelse bør det understrekes at i litteraturen er det tegn på den viktige rollen som hormoner i mage-tarmkanalen som glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glukose-avhengig insulinotropisk polypeptid eller gastrisk hemmende peptid (HIP). Disse hormonene kalles inkrementer, og deres virkning, som førte til økt glukoseavhengig insulinutskillelse ved pankreas-b-celler, ble kalt "inkretin-effekten". Forresten ble "inkretin-effekten" først beskrevet i 1960 og tilskrives peptidhormoner som utskilles av tarmene K og L-celler som respons på matinntaket.
Den mest populære og mest studerte i dag er GLP - 1.
GLP-1 er et post-translasjonsprodukt av proglukagon-genet, et medlem av glukagon-superfamilien, som inkluderer peptidhormoner som glukagon, glukagonlignende peptid 1, glukagonlignende peptid 2, gastrisk hemmende peptid og exendin-4. Vår artikkel vil fokusere på GPP-1.
GLP-1 fremstilles av tarmens entero-endokrine L-celler, og reguleringen av dets sekresjon fra de endokrine celler i mage-tarmkanalen utføres ved bruk av flere intracellulære signaler, inkludert proteinkinase A, proteinkinase C og kalsium. Tallrike eksperimentelle studier har vist at sekresjonen av GLP-1 styres av næringsstoffer, samt av nevrale og endokrine faktorer. Det bør bemerkes at plasma basale nivåer av GLP-1 hos mennesker ligger i området fra 5 til 10 pM, og øker etter et måltid til 50 pMol.
I Kieffer T.Y studier. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) ble det vist at GLP-1 utskilles som følge av inntak av blandet mat og visse næringsstoffer som glukose, fettsyrer og kostfiber. Dermed resulterte oral glukose hos mennesker i en bifasisk økning av GLP-1 i plasma, mens intravenøs glukoseinfusjoner hadde minimal effekt [Hermann C., 1995]. På grunn av det faktum at flertallet av L-celler som produserer GLP-1 befinner seg i tarmens distale deler, kan den raske økningen i nivået av GLP-1 i plasma, observert etter et måltid, skyldes indirekte stimulerende effekter. I denne sammenheng, Roberge J.N. (1993) ble det antatt at det var nærvær av en proksimal distal sløyfe som overfører næringsstimulerende signaler fra de tarmlige delene av tarmene via nevrale og endokrine effekter til distale L-celler.
Ved analysering av forsøksarbeidet ble det foreslått at ISU og acetylkolin kunne være kandidater for en slik sender. Men hos mennesker stimulerer HIP ikke sekresjonen av GLP-1, som overbevisende ble vist i studier av Nauck M.A. (1993). Rollen til gastrinproducerende peptid [Hermann-Rinke C., 2000] og n er også omtalt i litteraturen. vagus, som spiller en viktig rolle for å sikre rask frigjøring av GLP-1 fra distale L-celler som respons på næringsinntaket [Rocca A.S., 1999].
Biphasisk sekresjon av GLP-1 kan derfor oppstå på grunn av integrasjonen av hormonelle og neurale faktorer som stimulerer tidlig frigjøring av GLP-1 (10-15 minutter), og direkte næringskontakt med L-celler stimulerer den andre fasen (30-60 minutter) GLP - 1 sekresjon [Kieffer TY, 1999].
Selv om dette problemet er mindre studert, bør det også bemerkes at insulin og somatostatin - 28 [Hansen L., 2000], samt galaninneuropeptid [Hermann - Rinke C., 2000], undertrykkes ved utsetting av GLP - 1.
Halveringstiden til sirkulerende, biologisk aktiv GLP-1 er mindre enn 2 minutter. En slik kort plasmahalveringstid i plasma skyldes proteaseaktiviteten til enzymet dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV). DPP - IV uttrykkes bredt i mange vev og organer, inkludert bukspyttkjertelen, sentralnervesystemet, det vaskulære nettverket av endotelet i tynntarmen, som ligger i nærheten av stedet for GLP-1-sekresjon.
Det skal bemerkes at den primære vei for clearance av GLP-1 utføres gjennom nyrene ved hjelp av mekanismer som inkluderer glomerulær filtrering og tubulær metabolisme [Dearcor C.F., 1996]. I denne forbindelse er det av interesse at dataene hos pasienter etter bilateral nephrektomi eller hos pasienter med uremi økte nivået av immunreaktivt GLP-1 i plasma.
De flere biologiske effekter av GLP-1 manifesteres på forskjellige nivåer (Tabell 1).
Det ble funnet at virkningen av GLP - 1 ikke er begrenset bare til økt eksocytose av sekresoriske granulater som inneholder insulin fra b-celler, men som følge av dataene presentert i tabell 1, påvirker GLP-1 også pankreas-a-celler, undertrykker glukagon-sekresjon, som igjen begrenser den postprandiale økningen i glukose.
GLP - 1 forbedrer isletcelleregenerering ved å påvirke transkripsjonsfaktorer som PDX - 1. Denne veksteffekten av GLP-1 kan spille en rolle i tilpasningen av øyer til de økende kravene til b-celler, for eksempel under betingelser for insulinresistens, mot bakgrunnen av fedme. GLP-1 har en ekstra pankreatisk effekt, inkludert ikke-insulinavhengig glukosefordeling og forbedret insulinfølsomhet [M.A. Nauck et al., 1997].
Av spesiell interesse er dataene at effekten av GLP-1 manifesteres av kraftig forsterkning, som en eksplosjon (flash) av insulinutspresjon. Administrasjon av GLP-1 påvirker imidlertid ikke frekvensen og amplituden av pulserende insulinutskillelse [Porksen W., 1998].
I tillegg er det tegn på at GLP-1 fungerer som et stoff som øker følsomheten til b-celler til glukose. Så, GLP-1 kan fremme dannelsen av ATP i mitokondrier. I alle fall kan det faktum at sulfonylurea legemidler som binder seg til ATP-sensitive kaliumkanaler og lukker dem, og dermed forårsaker membran depolarisering og tilstrømning av kalsiumioner i cellen, kan slå av GLP-1-avhengigheten av glukose er av betydelig klinisk betydning. Således førte administrering av GLP-1 til en isolert ryggpankrease i en perfusjonsløsning med lav glukosekonsentrasjon, som vanligvis ikke påvirker insulinsekresjon, til en signifikant stimulering av insulinutspresjon i tilfeller der sulfonylureapreparater tidligere ble injisert i kjertelen. Det har vist seg at cAMP, som dannes som et resultat av aktiveringen av GLP-1-reseptorer, også direkte kan påvirke prosessen med eksocytose, og ifølge forskerne utgjør denne prosessen 70% av den totale sekretoriske insulinresponsen. Den klinisk viktige konsekvensen av avhengigheten av effekten av GLP-1 på glukosekonsentrasjonen i blodet, som tilsvarer normal eller over normal fastende glykemi, er selvsagt at GLP-1 ikke kan forårsake utvikling av alvorlig hypoglykemi (unntatt muligens tilfeller av samtidig bruk med sulfonylurea-legemidler).
Nylig har GLP-1 vist seg å være i stand til å hemme b-celle apoptose. På grunn av det faktum at det normale antall b-celler støttes av balansen mellom apoptose- og proliferasjonsprosesser, er disse data av stor interesse og åpner muligheten for at GLP-1 kan være effektiv i patologiske forhold forbundet med forbedret b-celle apoptose. Alt dette antyder at GLP-1 kan stimulere dannelsen av nye b-celler (neogenese) hos pasienter med type 2-diabetes og et utilstrekkelig antall fungerende celler (selv om det ennå ikke er klart hvordan denne prosessen uttrykkes hos mennesker).
Av spesiell interesse er data knyttet til studien av sekresjonen av HIP og GLP - 1 i type 2 diabetes.
For eksempel i Toft-Nielsen-studien ble det funnet at fastende HIP-nivåer hos pasienter med type 2-diabetes ligger nær normale verdier. Samtidig avslørte disse forfatterne, som studerte sekresjonen av GLP-1 hos pasienter med type 2-diabetes, signifikante svekkelser av dette etogormonet i denne sykdommen.
Ved sammenligning av insulinsekresjon som respons på oral og intravenøs glukosebelastning under betingelse av den samme glukosekonsentrasjonen viste det seg at overskytelsen av insulinutspresjon for oral administrering hos raske individer var signifikant høyere enn hos diabetes mellitus type 2 [Nauck, 1986].
Når det gjelder brudd på inkretin-effekten i type 2 diabetes mellitus, er det viktig å understreke at med denne sykdommen reduseres sekresjonen av GLP-1 med 20-30%, samtidig som den opprettholder sin insulinstimulerende virkning generelt. Samtidig bør det understrekes at sekresjonen av HIP i diabetes mellitus ikke endres, men en reduksjon i stimulerende effekt på b-celler i bukspyttkjertelen er blitt etablert.
Årsakene til disse forstyrrelsene er ikke endelig etablert, selv om de fleste forskere konkluderer med at brudd på GLP-1-sekresjon er åpenbart en konsekvens av type 2 diabetes.
Avslutningsvis må det sies at i løpet av det siste tiåret, takket være grunnleggende og klinisk forskning, har en ny og lovende retning i behandlingen av type 2 diabetes mellitus, basert på bruk av inkretin effekt, utviklet seg. Dermed er egenskapene og terapeutiske potensialet til GLP-1 studert, og i dag er det ingen tvil om dets terapeutiske effekt. Grunnleggende viktig i denne forbindelse er glukose-avhengig stimulering av insulinutspresjon og inhibering av glukagon-sekresjon. Samtidig gir mulig inhibering av apoptose av brekninger i bukspyttkjertelen og forbedring av regenereringen noe håp om at med diabetes mellitus type 2 vil det være mulig å stoppe den progressive reduksjonen i massen av fungerende b-celler med utviklingen av et insulinresteringsunderskudd.
Resultatet av mange års klinisk forskning utført av selskapene Eli Lilly og Amilin Pharmaceuticals var utviklingen av Exenatide, en eksogen funksjonell analog av GLP-1 og den første representanten for stoffsklassen incretinmimetika. Exenatid er indisert i type 2 diabetes mellitus som et supplement til metformin, et sulfonylureendivat, eller en kombinasjon av metformin og sulfonylurea-derivater for å forbedre glykemisk kontroll. Den ubestridelige fordelen med Exenatide, som muliggjør sin kliniske bruk (i motsetning til GLP-1), var en lang halveringstid på 2,4 timer (1-2 minutter for GLP-1). Exenatid-aminosyresekvensen tilsvarer delvis den humane GLP-1-sekvensen, som et resultat av hvilken det binder og aktiverer GLP-1-reseptorer hos mennesker, hvilket fører til en økning i glukose-avhengig syntese og insulinsekresjon fra pankreas-b-celler med cyklisk AMP og / eller andre intracellulære signalveier. Samtidig stimulerer Exenatide insulinutslipp fra b-celler i nærvær av forhøyede glukosekonsentrasjoner, som minimerer insulinutslipp under normal glykemi, noe som fører til lav risiko for hypoglykemi. Normalisering av karbohydratmetabolisme ved utnevnelse av exenatid oppnås ikke bare på grunn av glukoseavhengig stimulering av insulinsyntese, men også gjennom gjennomføring av slike viktige effekter som undertrykkelse av utilstrekkelig økt glukagonnivå, tap av appetitt, inhibering av evakuering av mageinnhold og økning i b-cellemasse forårsaket av stimulering av proliferasjon og neogenese på den ene side og inhibering av apoptose på den annen side. Alt ovenfor gir oss selvsikkerhet om at etterligning av incretin vil finne sin rettmessige plass i en rekke stoffer som brukes til å behandle diabetes.

I september 2006 er Alexander Sergeevich Ametov, en kjent endokrinolog, doktorgrad.

Insulin er det yngste hormonet.

struktur

Insulin er et protein som består av to peptidkjeder A (21 aminosyrer) og B (30 aminosyrer) forbundet med disulfidbroer. Totalt er 51 aminosyrer tilstede i modent humant insulin og dens molekylvekt er 5,7 kDa.

syntese

Insulin syntetiseres i pankreas p-celler i form av preproinsulin, ved N-enden av hvilken er en terminal signalsekvens på 23 aminosyrer, som tjener som en leder for hele molekylet inn i hulrommet i endoplasmatisk retikulum. Her spaltes terminalsekvensen umiddelbart og proinsulin transporteres til Golgi-apparatet. På dette stadiet er A-kjeden, B-kjeden og C-peptid tilstede i proinsulinmolekylet (forbindelsen er forbindelsen). I Golgi-apparatet pakkes proinsulin i sekretoriske granulater sammen med enzymer som er nødvendige for "modning" av hormonet. Da granulatene beveger seg til plasmamembranen, dannes disulfidbroer, C-peptidbindemidlet er kuttet (31 aminosyrer), og det endelige insulinmolekylet dannes. I de ferdige granulatene er insulin i en krystallinsk tilstand i form av en heksamer dannet med deltagelse av to Zn 2 + -ioner.

Insulin Synthesis Scheme

Regulering av syntese og sekresjon

Insulinsekresjon skjer kontinuerlig, og ca. 50% av insulin som frigjøres fra β-celler, er på ingen måte forbundet med inntak av mat eller andre påvirkninger. I løpet av dagen utløser bukspyttkjertelen ca. 1/5 av insulinreserver i den.

Hovedstimulatoren for insulinutspresjon er en økning i konsentrasjonen av glukose i blodet over 5,5 mmol / l, maksimal sekresjon når 17-28 mmol / l. En spesiell egenskap ved denne stimuleringen er en bifasisk økning i insulinutskillelse:

• Første fase varer 5-10 minutter, og hormonkonsentrasjonen kan øke 10 ganger, hvoretter mengden avtar,
• Den andre fasen begynner ca. 15 minutter etter oppstart av hyperglykemi og fortsetter gjennom hele sin periode, noe som fører til en økning i nivået av hormonet med 15-25 ganger.

Jo lengre blodkonsentrasjonen av glukose forblir, desto større er antall β-celler forbundet med insulinsekresjon.

Induksjonen av insulinsyntese skjer fra øyeblikket av glukoseinntrengning i cellen til translasjonen av insulin mRNA. Det reguleres av en økning i transkripsjonen av insulingenet, en økning i stabiliteten til insulin mRNA og en økning i translasjonen av insulin mRNA.

Aktivering av insulinsekresjon

1. Etter penetrering av glukose i β-celler (via GluT-1 og GluT-2) blir den fosforylert med heksokinase IV (glukokinase, har lav affinitet for glukose),

2. Derefter oksyseres glukose med aerob, mens glukoseoksydasjonshastigheten avhenger lineært på mengden,

3. Som et resultat blir ATP akkumulert, hvorav også avhenger av konsentrasjonen av glukose i blodet,

4. Akkumuleringen av ATP stimulerer lukningen av ioniske K + kanaler, som fører til membran depolarisering,

5. Depolarisering av membranen fører til åpning av potensielle avhengige Ca 2+ kanaler og tilstrømningen av Ca 2 + -ioner i cellen,

6. Innkommende Ca 2 + -ioner aktiverer fosfolipase C og utløser kalsium-fosfolipid signalbærende mekanisme med dannelse av DAG og inositol-trifosfat (IF₃)

7. Utseendet til IF₃ i cytosol åpner Ca2 + -kanaler i endoplasmatisk retikulum, som akselererer akkumuleringen av Ca2 + -ioner i cytosolen,

8. En kraftig økning i konsentrasjonen av Ca 2 + -ioner i cellen fører til overføring av sekretoriske granulater til plasmamembranen, deres fusjon med den og eksocytosen av modne insulinkrystaller til utsiden,

9. Neste, forfall av krystaller, separasjon av Zn 2 + -ioner og frigjøring av aktive insulinmolekyler i blodet.

Skjema for intracellulær regulering av insulin syntese med deltakelse av glukose

Den beskrevne ledende mekanismen kan justeres i en eller annen retning under påvirkning av en rekke andre faktorer, som for eksempel aminosyrer, fettsyrer, gastrointestinale hormoner og andre hormoner, nerve regulering.

Av aminosyrene påvirker lysin og arginin mest signifikant sekresjonen av hormonet. Men i seg selv stimulerer de ikke nesten sekresjon, deres effekt avhenger av forekomsten av hyperglykemi, dvs. aminosyrer bare forsterker virkningen av glukose.

Frie fettsyrer er også faktorer som stimulerer insulinsekresjon, men også bare i nærvær av glukose. Når hypoglykemi har de motsatt effekt, undertrykker uttrykket av insulingenet.

Logisk er den positive følsomheten for insulinsekretjon på virkningen av hormoner i mage-tarmkanalen - inkretiner (enteroglukagon og glukose-avhengig insulinotropisk polypeptid), kolecystokinin, secretin, gastrin, gastrisk hemmende polypeptid.

Klinisk viktig og i noen grad farlig er den økte insulinsekretjonen med langvarig eksponering for somatotropisk hormon, ACTH og glukokortikoider, østrogener, progestiner. Dette øker risikoen for uttømming av β-celler, en reduksjon i insulinsyntese og forekomsten av insulinavhengig diabetes mellitus. Dette kan observeres ved bruk av disse hormonene i terapi eller patologier forbundet med hyperfunksjonen.

Nervøs regulering av pankreas-p-celler inkluderer adrenerg og kolinerg regulering. Eventuelle påkjenninger (følelsesmessig og / eller fysisk anstrengelse, hypoksi, hypotermi, skader, forbrenninger) øker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet og hemmer insulinsekresjon på grunn av aktiveringen av α₂-adrenerge reseptorer. På den annen side, stimulering β₂-adrenoreceptor fører til økt sekresjon.

Insulinsekresjon økes også av n.vagus, som igjen styres av hypothalamus, som er følsom for konsentrasjonen av blodsukker.

target

Insulinreseptorer finnes på nesten alle celler i kroppen, bortsett fra nerveceller, men i forskjellige mengder. Nerveceller har ikke insulinreseptorer fordi sistnevnte penetrerer ganske enkelt ikke blod-hjernebarrieren.

Handlingsmekanisme

Insulinreseptoren er et glykoprotein konstruert fra to dimerer, som hver består av a- og p-underenheter, (aβ)₂. Begge underenheter er kodet av et gen av kromosom 19 og dannes som et resultat av partiell proteolyse av en enkelt forløper. Halveringstiden til reseptoren er 7-12 timer.

Når insulin binder seg til reseptoren, endres konformasjonen av reseptoren og de binder til hverandre og danner mikroaggregater.

Bindingen av insulin til reseptoren initierer en enzymatisk kaskade av fosforyleringsreaksjoner. Først av alt, autofosforylerte tyrosinrester på det intracellulære domene av reseptoren selv. Dette aktiverer reseptoren og fører til fosforylering av serinrester på et spesielt protein kalt insulinreseptor-substratet (SIR, eller oftere IRS fra det engelske insulinreseptor-substratet). Det er fire typer av slike IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Også substrater av insulinreseptoren inkluderer proteinene Grb-1 og Shc, som adskiller seg fra IRS-aminosyresekvensen.

To mekanismer for å realisere effekten av insulin

Ytterligere hendelser er delt inn i to retninger (detaljert):

1. Prosessene assosiert med aktiveringen av fosfinositol-3-kinase - kontrollerer hovedsakelig metabolske reaksjoner av metabolisme av proteiner, karbohydrater og lipider (hurtige og svært hurtige effekter av insulin). Dette inkluderer også prosesser som regulerer aktiviteten til glukosetransportører (GluT) og glukoseopptak.

2. Reaksjoner assosiert med aktiviteten til MAP kinase enzymer - generelt kontrollerer de kromatinaktivitet (langsom og svært langsom effekt av insulin).

En slik underavdeling er imidlertid betinget, siden det finnes enzymer i cellen som er følsomme for aktivering av begge kaskadebaner.

Hastigheten på effekten av insulin

Den biologiske effekten av insulin er delt av utviklingsgraden:

Veldig raske effekter (sekunder)

Disse effektene er forbundet med endringer i transmembrantransporter:

1. Aktivering av Na + / K + -ATPase, som forårsaker frigjøring av Na + -ioner og oppføring av K + -ioner i cellen, hvilket fører til hyperpolarisering av membranene av insulinfølsomme celler (unntatt hepatocytter).

2. Aktivering av Na + / H-veksleren på den cytoplasmiske membranen i mange celler og utgangen fra cellen av H + -ioner i bytte for Na + -ioner. Denne effekten er viktig i patogenesen av hypertensjon i type 2 diabetes mellitus.

3. Inhibering av membran Ca 2+ -ATPaser fører til oppbevaring av Ca 2 + -ioner i cytosol i cellen.

4. Utgang til membranen av myocytter og adipocytter av glukose-transportører GluT-4 og en økning på 20-50 ganger volumet av glukose-transport i cellen.

Hurtige effekter (minutter)

De raske effektene består i å endre frekvensen av fosforylering og de fosforylering av metabolske enzymer og regulatoriske proteiner. Som et resultat øker aktiviteten.

• glykogen syntase (glykogen lagring),
• glukokinase, fosfofructokinase og pyruvatkinase (glykolyse),
• pyruvat dehydrogenase (får acetyl-SKOA),
• HMG-Scoa reduktase (kolesterol syntese),
• acetyl-sko-karboksylase (syntese av fettsyrer),
• glukose-6-fosfat dehydrogenase (pentose fosfatbane),
• fosfodiesterase (stopp av virkningene av mobilisering av hormoner adrenalin, glukagon, etc.).

Sakte effekter (minutter til timer)

Langsomme effekter er endringen i transskripsjonshastigheten av gener av proteiner som er ansvarlige for metabolisme, vekst og deling av celler, for eksempel:

1. Induksjon av enzymsyntese

• glukokinase og pyruvatkinase (glykolyse),
• ATP-citrat-lyase, acetyl-SCA-karboksylase, fettsyrasyntase, cytosolisk malatdehydrogenase (syntese av fettsyrer),
• glukose-6-fosfat dehydrogenase (pentose fosfatbane),

2. Represjon av mRNA-syntese, for eksempel for PEP-karbokykinase (glukoneogenese).

3. Øker serumfosforylering av ribosomalt protein S6, som støtter prosessene for oversettelse.

Svært langsomme effekter (time-to-day)

Meget langsomme effekter realiserer mitogenese og cellegjengivelse. For eksempel inkluderer disse effektene

1. Økning i leveren av syntesen av somatomedin, avhengig av veksthormon.

2. Øk cellevekst og proliferasjon i synergisme med somatomedin.

3. Overgang av celler fra G1-fasen til S-fasen av cellesyklusen.

patologi

hypofunksjon

Insulinavhengig og ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. For å diagnostisere disse patologiene i klinikken, bruk stresstester og bestemmelse av konsentrasjonen av insulin og C-peptid aktivt.

Endokrine materialer / molekylære mekanismer for insulinsekresjon og dens virkning på k

Denne filen er fra Medinfo-samlingen.

FidoNet 2: 5030/434 Andrey Novicov

Vi skriver abstrakter på bestilling - e-post: [email protected]

I Medinfo for deg den største russiske samlingen av medisinske

abstracts, case histories, litteratur, treningsprogrammer, tester.

Kom igjen http://www.doktor.ru - Russisk medisinsk server for alle!

molekylære mekanismer for insulinsekresjon og dens virkning på celler

Insulin er et polypeptidhormon dannet av 51 aminosyrer. Det blir utskilt i blodet av -cellene i bukspyttkjertene i Langerhans. Hovedfunksjonen til insulin er reguleringen av metabolisme av proteiner, fett, karbohydrater. Dette er et anabole hormon. Virkningene på muskel-, lever- og fettvev: stimulering av opptak av glukose, aminosyrer, fettsyrer av celler; forbedring av glykogensyntese, proteiner, triglyserider; glykolyse stimulering; og inhibering av glukoneogenese og nedbrytning av glykogen, proteiner og triglyserider. Insulinsekresjon er minimal under fasting, muskel og nervøsitet, samt andre former for stress, når behovet for å bruke karbohydrater og fett øker, og er maksimalt etter å ha spist.

Insulinsekresjon styres av endringer i konsentrasjonen av næringsstoffer (glukose, aminosyrer, fettsyrer) som sirkulerer i blodet, hormoner i mage-tarmkanalen utskilles i neurohumoral fase av sekresjon (for eksempel HIP, gastrin, sekretin) og forskjellige neurotransmittere (foruten klassisk acetylkolin, slik som peptidmediatorer som VIP og cholecystokinin). Disse hormonene og mediatorene forårsaker de såkalte enteroinsulære stimuliene til insulinsekresjon. Det bør bemerkes at deres verdi er sekundær; det vil si, matstimuli er de viktigste stimuliene. Da konsentrasjonen av for eksempel blodglukose øker [vanligvis når et nivå på 6-9 mmol / l (normalt: 5 mmol / l)], stimuleres insulinsekresjonen, og denne effekten forsterkes av hormoner i mage-tarmkanalen.

Det har vist seg at virkningene av næringsstoffer på den sekretoriske aktiviteten til pankreas-b-celler er resultatet av deres direkte interaksjon med cellemembranene i kjertelceller. Glukose og andre metaboliserende næringsstoffer (inkludert noen aminosyrer og fettsyrer) transporteres til -cellene i øyene Langerhans, hvor ATP dannes under stoffskiftet. Det antas at produksjonen av ATP gir et stimulus for starten av insulinsekretjon ved å endre membranpotensialet, og til slutt gir en strøm av Ca 2 + -ioner inn i cytoplasma.

Ved hvile er membranpotensialet (PP) på membranets indre overflate -50-70mV. Som kjent er endringer i PP mer kontrollert av endringer i membranpermeabilitet for kalium. I 2-cellemembraner er det 2 typer kaliumkanaler (ATP-følsomme og Ca-sensitive), som begge er involvert i insulinutskillelse.

Formet ATP forårsaker lukning av ATP-sensitive kaliumkanaler. Dette forhindrer frigjøring av K + fra cellen, som er et resultat av akkumulering av positive ladninger i den og dermed depolarisering av membranen. Ved å nå terskelen (potensiell reduksjon på 15 mV), åpner potensielle sensitive Ca-kanaler, som gir strømmen av Ca 2 + -ioner i celler. Ca-følsomme kaliumkanaler åpne når Ca 2+ kommer inn i cellen, slik at K + kommer ut av det, gjenoppretter PP.

Ca 2 + -ioner gir insulinutspresjon fra sekretoriske granulater på flere måter:

1) Positivt ladede Ca 2 + -ioner forenkler eksocytose (insulin utskilles fra celler på denne måten), reduserer elektrostatisk avstøtning mellom de negativt ladede overflatene av plasmamembranen og de sekretoriske granulemembranene.

2) Ca 2+ letter bevegelsen av granuler inne i cellene, siden det påvirker funksjonen av kontraktile proteiner som inneholder actin og tubulin (mikrotubuli og mikrofilamenter).

3) Ca 2+ binder seg til calmodulin; Dette aktiverer enzymet adenylatsyklase, som katalyserer omdannelsen av ATP til cAMP. Denne sekundære mellommann er også dannet som følge av direkte aktivering av AC ved hormoner i mage-tarmkanalen. Syklisk AMP forsterker insulinsekretjon ved å øke følsomheten til -celler til stimulerende virkning av kalsium. Det er lite kjent om de cellulære prosessene som ligger til grunn for økningen av β-cellers følsomhet til Ca 2+. Det antas at enzymer (som proteinkinaser) aktiveres som påvirker funksjonene til midterstykkene og mikrofilamentene.

4) Sensibiliteten til -celler til Ca 2+ økes også av andre sekundære budbringere (inositoltrifosfat og diacylglycerol), antagelig på samme måte. Disse sekundære mediatorene dannes ved samspillet mellom nevrotransmitterne av den entero-økse-aksen (ac, cholecystokinin) med fosfolipasen C integrert i plasmamembranen.

Igjen bør det understrekes at de ovenfor nevnte sekundære budbringere tjener til å øke insulinsekresjonen; mens hovedstimuleringen er en økning i glukosekonsentrasjonen.

Effekten av insulin på celler

Etter insulinsekresjon i det ekstracellulære rommet, passerer det gjennom endotelbarrieren og går inn i blodet. Nylig har mekanismen for glukoseopptaket av celler blitt kjent. Disse cellene inneholder små vesikler som inneholder spesifikke protein makromolekyler kalt glukose transportører. Insulin stimulerer fusjonen av vesikkelmembraner med plasmamembranen og aktiverer glukosetransportere som overfører glukose til cellen. Insulin er ansvarlig for syntesen av enzymet hexokinase, som fosforylerer glukose når det kommer inn i cellen. Virkningene av hormonet på cellulær nivå oppnås ved å aktivere eller omvendt hemme enzymaktiviteten eller ved å endre syntesehastigheten av enzymer på nivået for transkripsjon og oversettelse.

Transmembranhormonetransduksjonsvei tyrosinkinase. Initieringen av insulinvirkningen skyldes en hormon-reseptor-interaksjon. Insulinreseptorer tilhører familien av heterotetrameriske tyrosinkinase-reseptorer. De dannes av to par  og  underenheter, festet av disulfidbroer. To -underenheter danner ett bindingssted for liganden. Dannelsen av H-P-komplekset forårsaker autofosforylering av enzymer "innebygd" i b-underenheten ved tyrosinrester; noe som resulterer i økt enzymatisk (tyrosinkinase) reseptoraktivitet. Signalet overføres videre gjennom kaskadereaksjoner:

1) En kaskade av enzymer (kinaser og fosfataser) fører til forbedring eller inhibering av aktiviteten til enzymer som forårsaker virkningene av insulin, ved fosforylering eller dephosphorylering. For eksempel har insulin en stimulerende effekt på glykogendannelse, og øker aktiviteten av glykogen syntetase (defosforylering) og hemmer glykogen fosforylase.

2) Effektene av insulin, som allerede nevnt, kan også moduleres av en endring i frekvensen av enzymsyntese på nivået av transkripsjon og oversettelse. Denne banen inkluderer: fosforylering av MAP-kinasekaskaden  fosforylering av c-myc (eller c-fos)  vekselvirkning av c-myc (eller c-fos) med c-myc (c-fos) -avhengige DNA-elementer  endring i syntesesats enzymer.

Patologiske prosesser assosiert med nedsatt molekylære mekanismer for insulinsekresjon og dens virkning på celler

Ved alvorlige brudd på karbohydrat og fettmetabolismen hos mennesker er det forbundet med alvorlig endokrinsykdom - diabetes. For tiden antas det at patogenesen av diabetes er basert på et kombinert brudd på regulatorisk virkning av insulin og muligens av en rekke andre hormoner på vev; Som et resultat oppstår absolutt eller relativ insulinmangel i kroppen, kombinert med et absolutt eller relativt overskudd av glukagon eller andre "diabetogene" hormoner.

Ubalansen i virkningen av hormoner fører henholdsvis til utvikling av stabil hyperglykemi (blodsukkerkonsentrasjon over 130 mg%), glykosuri og polyuria. De to siste symptomene ga navnet på sykdommen: diabetes mellitus eller diabetes mellitus. Sammen med nedsatt utnyttelse og lagring av karbohydrater i diabetes forekommer ulike forstyrrelser av fettmetabolismen, noe som fører til hyperlipidemi og dermed økt dannelse av ketonlegemer (dette medfører en reduksjon i pH-acidose).

Følgende former for diabetes utmerker seg:

Ved utilstrekkelig insulinsekresjon utvikles en insulinavhengig (insulinfølsom) form for diabetes.

Med en kraftig redusert sensitivitet av målvev til insulin, utvikles en ikke-insulinavhengig (insulinresistent) form.

For behandling av diabetes brukes ulike insulinpreparater (bare i den første sykdomsformen); lav carb diett; sukkersenkende syntetiske stoffer sulfanylurea og biguanid (disse stoffene stimulerer insulinutspresjon og / eller øker sensitiviteten til målceller til hormonet).

Dermed er kunnskap om molekylære mekanismer for insulinsekresjon og dens virkning på celler nødvendig for å bestemme på hvilket nivå den patologiske prosessen har oppstått og hvilken måte å behandle diabetes vil være effektiv.

Peter R. Flatt og Clifford J. Bailey. "Molekylære mekanismer for insulinutskillelse og insulinvirkning". Journal of Biological Education (1991) 25 (1)